METABOLISMO
A teobromina é metabolizada no fígado, com efeito mínimo de primeira passagem e passa pela circulação entero-hepática, pelo que é excretada na bílis, passando para o lúmen intestinal, onde é reabsorvida pela mucosa e retorna ao fígado pela circulação portal.
Sendo um composto N-metilado, a teobromina é degradada por desmetilação. As vias mais importantes do metabolismo da teobromina são a 3- e 7-N-desmetilação que geram, respetivamente, a 7- e 3-metilxantina, compostos que são subsequentemente oxidados nos seus ácidos úricos correspondentes: ácido 7-metil úrico e ácido 3-metil úrico.
A teobromina também pode ser oxidada no carbono 8 (C8) a ácido 3,7-dimetilúrico e 6-amino-5-(N-metilformilamino)-1-metiluracilo (6-AMMU), pela abertura do anel.
O ácido úrico e o uracilo são, assim, os produtos finais da biodegradação da teobromina.
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Embora as vias de desmetilação e oxidação de C-8 sejam as mais comuns quer para o Homem quer para os cães, existem diferenças quantitativas significativas em relação aos metabolitos formados.
Homem
A transformação metabólica da teobromina é catalisada por enzimas e obedece a uma cinética de primeira ordem, ou seja, a velocidade do metabolismo é diretamente proporcional à concentração da teobromina livre. Isto significa que uma parte constante desta metilxantina é metabolizada por unidade de tempo.
A reação de 3-N-desmetilação predomina (50-60%) em relação à 7-N-desmetilação (20%) e à oxidação de C8 (<15%), de uma dose administrada via oral.
As isoformas do citocromo P-450 envolvidas nessas reações são:
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CYP1A2 para a 3-N-desmetilação;
CYP1A2 e CYP2E1 para a 7-N-desmetilação;
CYP2E1 para a oxidação do C8.
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Vemos que o CYP1A2 desempenha um papel importante no metabolismo humano da teobromina.
Cão
Nos animais, geralmente faltam evidências de quais as isoformas do CYP que possam estar envolvidas no metabolismo da teobromina.
A via de metabolização predominante no cão é a 7-N-desmetilação, pelo que o metabolito principal é a 3-metilxantina, correspondendo a 20% dos produtos do metabolismo.
A desmetilação acoplada à abertura do anel e formação de 6-amino-5- (N-metilformilamino) - 1-metiluracilo também constituiu uma importante via de metabolismo, constituindo 7,5% do metabolismo. Por sua vez, os ácidos mono e dimetilúrico constituem 5,7%
Registou-se ainda a presença de um metabolito único e não identificado, em pequena quantidade.
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Identificaram-se polimorfismos genéticos do CYP1A2 no Homem e em cães beagle.
Calcula-se que 10-15% dos cães beagle sejam deficientes em CYP1A2, pelo que estes polimorfismos metabólicos poderão resultar em diferentes suscetibilidades à toxicidade da teobromina, consoante a raça dos cães, uma vez que a subfamília CYP1A é conhecida por catalisar 3-N-desmetilações também no cão.
